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研究获美国科学院院士推荐,论文入选《自然》年度十佳,看看这位上海科学家怎么说

时间:2020-01-31

最近,国际学术期刊《自然》评选出2019年十大杰出论文。复旦大学陆伯承、丁颖和费伊彦团队对亨廷顿氏病潜在新药的研究就是其中之一。

值得一提的是,美国科学院院士胡达祖比(Huda Zoghbi)是《自然》年发表的论文的审稿人之一(论文发表后,一些审稿人的信息是自愿公开的)。同时,应《华尔街日报》的邀请,她专门撰写并发表了该研究的推荐文章。

这项研究中的奶牛到底在哪里,能有新药的时间表吗?研究团队认为获得“十大”认可是什么?解放日报上官新闻记者采访陆伯承教授。

打破僵局:开拓新思想,探索新的交叉学科

亨廷顿氏病有点奇怪,但它的另一个名字“亨廷顿舞蹈症”经常引起好奇心。作为四大神经退行性疾病之一,其临床表现为无意识舞蹈样运动、认知障碍、精神障碍等症状。由于致病突变亨廷顿蛋白(mHTT)的生化活性未知且无法靶向,因此依靠阻断剂阻断致病蛋白活性的传统方法不适用。

北京时间10月31日凌晨,相关论文以长篇文章的形式发表在《自然》主刊上。

困惑了很久,上海科学家是如何打破僵局的?开拓新思想是关键。该团队设想发明一种小分子结合化合物ATTEC,即“小分子胶”,它可以直接瞄准目标中心,将LC3和致病蛋白(或其他致病物质)牢固地粘在一起,然后将致病蛋白包裹在自噬体中进行降解。同时,“小分子胶”不粘附在野生型亨廷顿蛋白上,使其安全可靠。经过筛选、纯化和一系列细胞实验,该团队获得了四种符合要求的理想化合物。

事实上,这种“小分子胶”不容易找到。如果对成千上万种化合物进行细胞分析测试,以确定几个符合理想特征的目标分子,这无疑就像大海捞针,这曾经是团队研究道路上的一大障碍。

费伊彦来自信息科学与工程学院光科学与工程系的研究团队的加入为“小分子胶”的发现带来了新的可能性。该研究小组开发了一种基于小分子芯片和无标记斜入射光反射差技术的新型高通量药物筛选平台,可以快速、灵敏、无标记地从数千个小分子化合物中找到与靶蛋白结合的小分子。

芯片上发现了研究小组的近4000种小分子化合物。当目标蛋白流出时,如果能与固定在芯片上的特定小分子结合,该位置的分子层厚度会增加,这种微小的变化可以通过光学方法(斜入射光反射差技术)灵敏地检测出来。使用这种新的药物筛选方法,研究小组发现了两种小分子,它们可以结合LC3蛋白和变异亨廷顿蛋白,但不能结合野生型亨廷顿蛋白。通过对结构相似的小分子化合物的检测,获得了4种能结合LC3和突变亨廷顿蛋白的“小分子胶”。

产业化推广:研究小组正在与一些医疗投资基金进行讨论和合作。

经过一系列深入调查,该小组意识到这些小分子化合物的应用可能远远超出亨廷顿氏病。目前,已知有九种多克隆抗体疾病是由含有超长多克隆抗体的特定突变蛋白引起的。脊髓小脑共济失调型就是一个例子

「这些化合物不仅可有效治疗亨廷顿氏病,亦可应用于其他多学科疾病。自噬体结合化合物(ATTEC)的新药开发理念也有望应用于其他无法靶向的致病蛋白,甚至非蛋白致病物质。陆伯承在谈到这些成果的未来应用前景时充满期待。

“我们的实验室正在对共济失调和其他疾病中具有相似结构的一些化合物进行测试,看看我们能否找到更好的药物和更多的适应症。另一方面,我们正在与一些医药投资基金讨论工业化合作。候选药物和临床试验的后续开发需要企业推动。我们将在学术界给予科学支持。”他说。

据了解,在探索工业化的可能性时,研究人员并没有停止。目前,研究小组正在使用类似的方法筛选其他致病蛋白,刚刚完成了几个蛋白的筛选,目前仍在进行数据分析。此外,该团队还致力于结构生物学研究,探索化合物与自噬蛋白和致病蛋白的结合模式,为进一步优化化合物和拓展化合物的应用奠定基础。

被评为《自然》年度十大优秀论文。科学家感觉如何?

本文发表《自然》时,神经退行性疾病领域着名科学家胡达佐比(美国科学院院士、突破奖获得者)为其撰写了一篇特别评论,正面评价蛋糕推荐了这项研究。

这一次,他被选为《自然》年的前十名。该研究小组的领导之一陆伯承教授说,“这是对我们和中国科学水平的国际认可。”

包括他们的研究,今年有两个国内领先项目和一个国内参与项目入选。“这也反映了中国基础科学研究和科技水平的发展。我和我的合作伙伴特别感谢我们的国家和这个时代给了我们年轻科学家做一些国际公认的原创工作的机会。中国对原始科学研究的大力支持和对国际科技交流的开放给了我们如此好的机会。”他说。

另一方面,陆教授认为这篇论文只是一个开始,提供了一个可能的原创想法和初步验证。“它是否真正杰出取决于我们和其他科技工作者能否在此基础上做出更有影响力和实用性的发现或产品。因此,这一选择也激励着我和我的合作者,鼓励我们更加努力地进行进一步的科学探索和应用研究。”

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